循证医学辩论:GLP-1能否替代磺脲类药物?

日期:2013-10-10 14:12 来源:中国女医师协会 责任编辑:cmwa

摘要:GLP-1 是上世纪80 年代发现的一种由肠道L细胞分泌的促胰素,其生理作用相当广泛。能促进葡萄糖介导的胰岛素分泌,加强胰岛素生物合成,抑制胰高血糖素的分泌,减弱胃肠蠕动、延缓...
    GLP-1 是上世纪80 年代发现的一种由肠道L细胞分泌的促胰素,其生理作用相当广泛。能促进葡萄糖介导的胰岛素分泌,加强胰岛素生物合成,抑制胰高血糖素的分泌,减弱胃肠蠕动、延缓胃排空(降低餐后血糖),降低食欲和食物摄入,促进胰岛细胞的增殖、再生,抑制胰岛细胞的凋亡,改善胰岛素敏感性,增加葡萄糖的利用,保护心脏和心血管系统,GLP-1 可改善T2DM 伴冠心病患者的血管内皮异常功能。T2DM 患者餐后肠促胰岛素分泌较少,B细胞对GLP-1 敏感性下降,故GLP-1 分泌减少被认为是胰岛B细胞功能减退的重要因素,恢复GLP-1 的作用有助于改善糖耐量。T2DM 患者服用与磺脲类相当剂量的GLP-1 能完全保存葡萄糖诱导的胰岛素分泌功能,它不仅可以使初治的T2DM 患者血糖正常,而且对磺脲类药物治疗失效者也有降血糖作用。
  GLP-1 在体内很快被二肽酶(DPP-4) 灭活,半衰期很短,大约1~1.5 分钟,因此,一直在寻找稳定的GLP-1 受体激动剂,exendin 4 是从蜥蜴体内提取的,与哺乳动物GLP-1 具有53% 的同源性氨基酸序列,其生物活性稳定,是GLP-1 受体全激动剂。2007 年ADA 会上Buse 等报道了二甲双胍和/或磺脲类不能达到血糖控制目标的217 例T2DM 患者合用exendin 对血糖(HbA1c 和空腹血糖)、体重、HOMA-β的影响以及它的安全性和耐受性。HbA1c 降低了(1±0.1)% ,体重逐渐下降(5.4±0.4)%,46% 患者HbA1c<7%,HOMA-β改善了17% ,表明exendin 能维持血糖控制、改善B细胞功能及减轻体重,并有很好的耐受性。
  人工合成的多肽艾塞那肽(exenatide) 已经被批准在美国和欧洲上市,用于糖尿病的治疗(商品名:Byetta) ,已证实1天2次皮下注射10μg Byetta 可使口服降糖药患者HbA1c 大约降低1% ,在可评价的人群中这种效果可持续二年余,此外,Byetta 可稳步降低患者体重及心血管危险因素;Byetta 的最大不良反应是恶心,如何使患者能更久地耐受这些不良反应也在研究之中,例如诺华公司生产的人GLP-1 类似物(97% 同源性)liraglutide ,半衰期长达13 小时,适合1 天1次注射,单独使用可使HbA1c 降低1.7% ,与二甲双胍、噻唑烷二酮合用效果更为明显。  
  另外一个途径是DPP-4 酶抑制剂的发展,两个最接近于临床的合成物是vildagliptin 和sitagliptin 。sitagliptin 目前已经在美国和欧洲上市,口服可以增加血中肠道激素的浓度,适合于早期糖尿病的治疗,然而,它们对减轻体重没有明显的作用,但降低HbA1c 的作用是持久的(报道称可持续2年以上),很少有发生低血糖的不良反应。
  基于GLP-1 的治疗在未来地位可能如何呢?其临床效果和其他口服药相似,而且在与基础胰岛素结合使用的前景中显示了额外的效益,关键在于如何维持其耐受性和更大程度地保护B细胞功能。近来研究显示磺脲类在保护B细胞功能方面作用很弱,但因为以GLP-1 为基础的治疗研究周期不够长,故其在保护B细胞功能方面的功效还不能确定。GLP-1 已经在动物实验中显示出其延缓和治疗糖尿病的潜在效益,但尚未被临床研究证实。