ACS抗血小板治疗进展

日期:2013-10-10 15:33 来源:中国女医师协会 责任编辑:cmwa

摘要:一、ACS概述 (一)动脉粥样硬化的危险因素 吸烟、高血压、高脂血症以及其他一些因素是产生动脉粥样硬化的危险因素。动脉粥样硬化和血栓是一个进行性的过程,常常发生于多处动...
        一、ACS概述
    (一)动脉粥样硬化的危险因素

    吸烟、高血压、高脂血症以及其他一些因素是产生动脉粥样硬化的危险因素。动脉粥样硬化和血栓是一个进行性的过程,常常发生于多处动脉血管床。动脉粥样硬化血栓的病人,脑血管疾病,冠状动脉疾病和外周动脉的疾病经常会是重叠的。全球每3例死亡事件中就有1例死于动脉粥样硬化血栓形成。
    (二)血栓形成的机制
    在生理状态下,凝血系统和纤维蛋白溶解系统处于动态平衡,保证了血液有潜在的可凝固性又始终保证了血液的流体状态。然而,有时在某些能促进凝血过程的因素作用下,打破了上述动态平衡,触发了凝血过程,血液便可在心血管腔内凝固,形成血栓。血栓的形成离不开血小板的作用。血流中正常血小板的形态是椭圆形的,没有侵蚀到破损的内皮细胞或到内皮细胞下腔,在管腔当中没有明显的破坏。当内皮表面损伤之后呢,血小板黏附于损伤的内皮表面,被进一步的激活。由原来的椭圆形变成多边形,黏附到内皮表面。多个变形的血小板聚集形成了血小板性血栓。
    (三) 急性冠脉综合征( ACS) 发病机制
    急性冠脉综合征( ACS) 发病机制为冠脉内动脉粥样硬化斑块不稳定、破裂而导致斑块表面血小板黏附、激活、释放相关因子, 血小板聚集形成血栓, 同时, 激活外源性凝血机制通路, 形成凝血瀑布, 而形成血栓。根据患者心电图ST 段是否抬高而将其分为ST 段抬高的ACS ,主要指ST 段抬高的急性心肌梗死(STEMI) 和非ST 段抬高的ACS (NSTE-ACS) , 后者包括不稳定型心绞痛(UA) 、非ST 段抬高的心肌梗死(NSTEMI) 。ACS 的病理生理基础是血栓形成,血小板活化在其形成过程中起着核心作用。因此,抗血小板治疗在ACS 治疗中有着重要的地位。
    STEMI多表现为闭塞性血栓,成分以纤维蛋白为主。表现为血管性闭塞,血流持续中断,其治疗应尽早、完全、持续开通梗死相关动脉,具体措施有溶栓、直接PTCA。而非ST段抬高的MI以及不稳定心绞痛多为非闭塞性血栓,以血小板成分为主。表现为血流减少,或者间歇中断;栓塞。应积极采取抗栓、抗缺血的治疗措施,维持冠状动脉呈开通状态。
    ATC (Antithrombotic Trialists’ Collaboration)的研究显示,治疗与安慰剂对照比较得出,对于所有血管事件的研究,都提示抗血小板治疗对于血管事件的下降率达到了22%,有非常好的疗效。ATC的荟萃研究提示,一些长期应用于抗血小板药物治疗的药物能比阿司匹林带来更好的获益。而且不同抗血小板药物与阿司匹林联合治疗比单一的阿司匹林治疗带来更好的获益。证据水平支持低剂量的阿司匹林,依然非常的有效。比对照组能更好获益。低于75 mg /天和高于500-1500mg/天,都不能给病人带来进一步的获益。75 mg /天到150mg/天的应用剂量就能够带来较好的获益。
    二、NSTE ACS抗血小板指南
     噻嗯异吡啶衍生物包括噻氯匹定和氯吡格雷,称之为ADP 受体拮抗剂,其作用机制为阻断ADP 通道, 即通过不可逆性抑制ADP 与其血小板受体结合, 阻止血小板GPⅡb/Ⅲa受体活化, 达到抑制血小板聚集的作用, 这种作用呈剂量依赖性。应用氯吡格雷时行冠脉搭桥( CABG) 术可能增加围手术期出血的发生率, 在CABG 术前需要停用5d 以减少围手术期出血发生率。因此,7th ACCP Conference建议:不准备进行早期(5天内)介入治疗或冠状动脉旁路移植术的患者,在阿司匹林基础上,尽可能早使用氯吡格雷(首剂300 mg负荷剂量,随后75 mg每日一次),并维持9~12个月;如需急诊冠状动脉造影检查,造影后开始给予氯吡格雷治疗,(排除CABG患者);使用氯吡格雷治疗的患者,如需择期进行CABG,推荐停药5天以上后方可接受手术治疗。
    研究也显示,氯吡格雷与阿司匹林比较能够进一步的带来获益的。比较安慰剂、阿司匹林和氯吡格雷的组合,显示后者在用药数小时内即可出现获益,并在12月内持续增加。与阿司匹林比较,无论是脑卒中,心肌梗死,心血管事件和所有事件的总合,氯吡格雷都优于阿司匹林组,尤其在心肌梗死的病人群当中,氯吡格雷的获益明确,疗效肯定。
    阿司匹林会导致新发胃粘膜损伤以及加重既往的胃粘膜损伤,增加出血高风险。氯吡格雷与之相比,消化不良,恶心,呕吐明显低于阿司匹林组,肠道出血,也低于阿司匹林组。其他像颅内出血事件,皮疹等没有明显的差异。因此氯吡格雷不仅是有效的,而且是安全的。
    三、急性心肌梗死抗血小板指南
    1、对STEMI患者,无论是否接受溶栓治疗,推荐给予口服ASA 160mg- 325mg/日的开始剂量,和75 -62mg/日的维持剂量(证据水平:A)对ASA过敏的患者,建议给予氯吡格雷替代ASA,首剂300mg 负荷量,维持剂量75mg/日(证据水平:2C)。原来指南规定,在阿司匹林过敏时才用氯吡格雷,但最近的试验为氯吡格雷在急性心肌梗死中应用提供了依据
    目前每4个行溶栓治疗的急性心肌梗死患者,将有一个发生灌注不良,远远无法满足治疗的需求。ST段抬高行溶栓治疗的局限性:近25%的患者灌注不良或发生再堵塞梗死相关动脉再闭塞导致长期死亡率翻倍,因此TIMI血流是重要的替代终点。
    2、在CLAR ITY2TIM I 28研究中,纤溶剂和阿司匹林的标准治疗方案基础上加用氯吡格雷(75 mg每日1次) ,可以降低急性心肌梗死患者在一周的住院治疗期间,再次发生动脉闭塞或再发心梗或死亡的相对危险性达36% (事件发生率:氯吡格雷组15.0% ,安慰剂组21.7% , P < 0.001 ) 。另外,在第30天,氯吡格雷降低这些患者发生临床事件(心血管性死亡、再发心梗和再发心肌缺血导致紧急血运重建)的相对危险性达20%。在本研究的临床背景下观察到的氯吡格雷结果始终一致,不受患者性别、标准治疗方案(纤溶剂类型或肝素类型)或心梗部位等因素的影响。
    3、在COMM IT/CCS22研究中,氯吡格雷联合含阿司匹林的标准治疗可降低急性心梗患者的死亡率。氯吡格雷 (75 mg每日一片) 在包括ASA的标准治疗基础上对急性心肌梗死患者将使其广泛获益。氯吡格雷降低住院死亡率达 7% (P=0.03);氯吡格雷降低死亡、非致死性心梗或非致死性卒中的风险达 9% (P=0.002)。且未明显增加严重出血(致死和需输血)的风险。
    4、CLARITY-TIMI 28的结果显示,两组间以平均ST恢复为评价指标, clopidogrel 并没有显示促进早期再灌注。Clopidogrel 对完全或部分ST恢复患者有促进心外膜血管血流改善作用,同时显示能改善住院期间临床结果。因此可以得出如下结论:对已取得早期ST完全恢复的STEMI患者,应明确在住院的第一小时内接受氯吡格雷治疗,因可以明显降低其危险;相反对那些ST恢复失败的患者,需要的是立即行血运重建达到心肌再灌注
    四、氯吡格雷在PCI中的应用
    阿司匹林负荷量为300mg,长期应用为100mg。对入院后以急诊PCI 的ACS 患者则在术前一次给予氯吡格雷负荷剂量600mg ( 6h 以内手术) 或300mg ( 6h 以后手术) , PCI术后建议在ASA基础上加用氯吡格雷(75mg每天),术后普通支架至少服用1 个月, 药物洗脱支架3-6个月, 最好9-12个月。
    CREDO 临床试验证实在PCI 病人联合阿司匹林和氯吡格雷与单用阿司匹林相比1 年的心梗、中风、死亡终点事件相对危险下降27% ( P =0.02) , 同时证实服用300mg 氯吡格雷组负荷剂量在1 个月时较没有服用负荷剂量组相对危险下降38.6% ( P =0.05), 无论大的出血或小的出血并发症2 组间没有明显差异。
    如患者计划行PCI,应于PCI术前6小时以上预先给予氯吡格雷负荷量300 mg。PCI术前给更高剂量的氯吡格雷(450~600 mg)较常规负荷量300 mg可以使其抗血小板作用更为迅速,从而使行紧急介入治疗术的患者获得更多的益处,小时内行PCI患者可加大负荷剂量致600 mg。PCI-CURE的研究显示: 氯吡格雷预处理用于NSTEMI/UA患者,可减少30天的累计事件;CREDO的研究显示: 择期PCI前3-24h给予氯吡格雷 300mg负荷剂量,可减少28天的事件,所有患者接受75mg 氯吡格雷 + ASA 325mg,从PCI后即刻到 28天;PCI-CLARITY的研究显示: 预处理用于STEMI患者,减少PCI后30天内的CV事件。同时,CREDO的研究显示: PCI前3-24小时氯吡格雷 300mg负荷量给予负荷剂量的时间越早,受益越大。
    其他几个问题
    1. 氯吡格雷预处理不能提前时怎样能更快达到血小板抑制?
    ARMYDA-2 研究显示: 600mg 氯吡格雷明显降低30天主要终点事件率。在 NSTE-ACS, ALBION 研究显示,与常规的负荷量相比,600 和 900 mg 负荷量可提供在第一个24 小时更迅速,更高水平的血小板抑制且比较安全。
    2. 氯吡格雷高负荷剂量时是否还要加阿昔单抗?
    ISAR-REACT 2通过对2022名行PCI的NSTE ACS患者的研究说明,GpIIb/IIIIa阻滞剂的获益取决于肌钙蛋白水平。同时提示,对低危ACS患者,600mg氯吡格雷已为PCI的患者提供了足够的血小板抑制作用;高危的非ST段抬高ACS患者(肌钙蛋白水平升高),600mg 氯吡格雷的基础上合用阿昔单抗能降低病人术后不良事件的发生风险。
    五、支架血栓形成与DES
    BASKET- LATE研究包括2,229名患者,研究对象(分别植入了药物涂层支架或是裸金属支架), 如PCI术后6个月无事件发生即入组。所有患者联用氯吡格雷和ASA 6个月, 然后停用氯吡格雷。入组患者随访12个月,主要终点为心血管死亡或非致死性心梗,次要终点为由于再狭窄临床行靶血管血运重建。分为两组,SES组用Clopidogrel为3个月以上,PES组为6个月以上。分析显示提前停抗血小板药物、肾功能不全、分叉病变、糖尿病、LVEF低等是血栓事件主要预测因子。
    结论显示:在接受药物涂层支架(DES)患者中的发生率是使用裸金属支架患者的2-3倍;相对于非血栓相关性事件, 发生心源性死亡/心梗的风险是4 倍;停用氯吡格雷后一年, 仍有事件发生; 并且在以往有过MI, 需要GPI治疗或是以前有过DES植入的患者中发生的频率更高。由此推算, 在临床实际操中, 如PCI术后6个月停用氯吡格雷, 药物涂层支架(DES)的应用在6个月时,可以避免 5起靶血管血运重建,但是会造成 3.3 起迟发的死亡或MI。支架血栓形成虽很罕见,但是危重的事件,致死率很高。
    六、慢性动脉粥样硬化血栓性疾病的抗血小板二级预防
    (一)慢性动脉粥样硬化血栓性疾病的推荐疗法
    对慢性稳定性CAD,推荐口服ASA 75-162mg (Grade 1A) ,并长期服用(证据级别:2C);对慢性稳定性CAD,风险预测可能会发展为AMI的患者,推荐在使用ASA的基础上加用clopidogrel (证据级别:2C)。
    (二)CHARISMA研究
    1、CHARISMA研究的入选标准:患者> 45岁有下列至少一项: (1) 两个主要 或 一个主要和两个次要或三个次要危险因素和/或(2)确诊的脑血管疾病和/或(3)确诊的冠心病和/或(4)确诊的症状性外周动脉疾病。
    2、、主要危险因素包括:1 型或2型糖尿病;糖尿病肾病;踝臂指数低;至少1个颈动脉斑块;无症状性颈动脉狭窄 ≥ 70%
    3、次要危险因素包括:收缩压高;高胆固醇血症;目前吸烟;男性 ≥ 65 岁或女性 ≥ 70 岁。
    4、结果显示:联合使用氯吡格雷对确诊的AT事件治疗更有益;对于稳定的患者,CHARISMA提示长期疗效依患者类型不同而不同。一级预防:无益,而且可能有害。 在二级预防中 (心血管, 脑血管, 或外周动脉疾病):有益。这些数据和以后的试验将帮助医生决定哪种非急性期/稳定患者应该接受长期双重抗血小板治疗。